上海科学家首次发现人类Piwi基因突变会导致男性不育

如果男性生殖细胞携带某种突变的Piwi基因，将无法自然生育。如果是女性，则不受影响。想要了解自己是否“中招”，只需在婚前检查中抽个血。一个基因的显性突变就直接影响了自然生育，这样的情况非常罕见。

中科院生化与细胞所刘默芳研究组与上海市计划生育科学研究所施惠娟研究组合作研究，经过6年的努力，在国际上首次发现人类Piwi基因突变可导致男性不育，并深入揭示了其致病机理，为相关男性不育症的早期分子诊断及精准医疗提供了理论依据。今天凌晨，国际著名学术期刊《细胞》在线发表了该项研究成果。

413个病例中，有3个Piwi基因突变

繁衍，事关生命的延续。诸多高等动物的退化首先从雄性开始，动物走向濒危也是从精子质量衰退开始。男性不育已成为全球性的人口与健康问题，而精子数量和质量的下降是男性不育的主要原因。就拿我国来说，从1983年到2007年，男性精子数量下降了29.9%。从质量上来说，精子的正常形态和活动率也大大下降。有数据显示，性功能障碍只占男子不育的1.7%，而少弱畸形精子症或不明原因则占到74.9%。

目前，已发现有很多种基因突变与男性不育相关，但真正被确认可直接导致男性不育的基因突变还为数不多。1997年，科学家在果蝇里发现Piwi基因会影响生育，但并不清楚其作用机制，后来又有研究表明，剔除小鼠的Piwi基因将导致雄性不育，而对雌性个体的生育能力则无明显影响。在人类男性的睾丸组织中，“活跃”存在着Piwi基因家族的4种蛋白质产物，但这些蛋白质在精子形成中的功能及作用机制一直不为人们所知。

刘默芳和施惠娟研究组经过筛查413例患有无精、弱精症的临床病例，并对照300例健康人群，发现其中3例患者该基因中控制其蛋白产物降解的关键元件——“D-box”发生了突变。研究人员通过动物实验进一步证实，携带该基因突变的雄性小鼠均不能繁育后代，尽管它们仍能产生少量精子，但这部分精子形态异常、头部结构疏松、无活力，其疾病表型与患者完全一致。

刘默芳（右）在实验室。

通过对患者亲属进行的基因检测发现，该类突变可来源于个体基因自发变异，也可由母亲遗传获得。这也说明，女性携带该基因虽然不影响生育，但有50%的概率遗传给后代。

一起弄假成真的“绑架案”

为什么Piwi基因改变了，就会影响生育呢？这个过程中到底发生了什么？

我们不妨先从一起弄假成真的“绑架案”说起吧。在人类细胞中，DNA与其“功能伴侣”——组蛋白密不可分，但精子在发育成熟前，需要将DNA上的这类组蛋白替换为能够极大压缩并“保卫”DNA遗传信息的鱼精蛋白，以协助将父本遗传物质高度折叠并安全储存于精子头部，从而确保受精过程中遗传物质被“高效” “高保真”地传递给后代。通俗地说，精子需要换一个造型，之前的组蛋白像是一件“宽松的外套”，而现在则穿上了“紧身衣”。

在细胞核中，完成上述“一键转换”功能的“分子开关”是一种名为RNF8的酶。Piwi基因的蛋白质产物平时喜欢开玩笑，总是将RNF8暂时“扣留”于细胞核外。正常小鼠体内Piwi蛋白会在精子发育后期被自然降解，于是RNF8被“松绑”后进入细胞核内开启“一键转换”程序，帮助精子发育完成。

而Piwi基因“D-box”元件发生突变的小鼠，Piwi蛋白在后期不能被正常代谢，结果玩笑开过了头，大量RNF8真的“滞留”在细胞核外，使得鱼精蛋白与组蛋白交换受阻，最终造成精子数量剧烈减少、精子头部结构异常及精子活力完全丧失。

其实早在100多年前，科学家就已经知道动物的精子中存在鱼精蛋白，而后来的研究发现鱼精蛋白与组蛋白交换失败会影响生育，但对这个过程中到底发生了什么一直不清楚。刘默芳研究组和施惠娟研究组的这一合作发现，揭示了组蛋白-鱼精蛋白交换的重要机制，也为回答这一问题提供了重要线索。

刘默芳（左）和施惠娟

为一类无精症的治疗寻找到新的方向

“绑架案”已经发生，怎么解救“人质”呢？

研究人员将一段RNF8截短多肽导入突变小鼠的精子细胞后，可有效阻断Piwi基因蛋白产物对RNF8的“扣留”，从而逆转精子细胞中鱼精蛋白与组蛋白的交换障碍，恢复精子的正常形态及游动能力。这也提示该策略对临床治疗此类无精、弱精症具有重要理论参考价值。

解放日报·上观新闻记者在研究组提供的视频里看到，Piwi基因突变的精子“长相”改变了，原本的镰刀型头部偏转了方向，行动也很迟缓，但经过干预后的精子重新恢复了活力，游得也很快。

这一研究得到了《细胞》编辑部和3位审稿人的高度评价——这篇论文最令人印象深刻的是以各种小鼠遗传学手段解析了D-box突变的功能，实验数据非常令人信服，揭示了全新的作用机制及Piwi蛋白在精子发生中的新功能。此外，在无精症患者中发现Piwi突变是极有趣的，而且还提供了清晰的疾病相关性。毫无疑问，这篇论文达到了顶级期刊所要求的超高质量标准。

来自一线的上海市第一人民医院主任医师李铮说，不育病人焦急地渴望科研上的突破。该研究为这一类无精症的疾病治疗寻找到了新的方向。

刘默芳（中）研究组。

题图来源：视觉中国 图片编辑：雍凯

文中图片由采访对象提供。

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